实验结果分析及安全性评价

6. 实验成果剖析与安全性点评

6.1 密封件的安全性点评

6.1.1 密封件加工所用的基体材料及加工助剂应契合相关法规要求。

6.1.2 密封件中应重视亚硝胺及相似结构化合物的检出。亚硝胺、亚硝基类物质在现有剖析技术条件下应不得检出（欧盟指令-93/11/EEC为亚硝胺浸出不得过0.01mg/kg弹性体，亚硝基类物质浸出不得过0.1mg/kg弹性体）。

6.1.3 密封件中应重视多环芳烃类（PAHs 或PNAs）物质的检出。

6.1.4 密封件中应重视邻苯二甲酸酯类物质的检出。

6.1.5 密封件中应重视毒性较大的元素或离子的检出。

6.1.6 密封件配方中慎用附件中的化学物质，如巯基苯并噻唑类物质等。

6.1.7 必要时密封件可参照USP通则〈87〉/〈88〉，或参阅ISO 10993进行体内外生物反响性测验。

6.2 实验成果的点评

6.2.1 PDE法

依据制剂的临床运用情况（每日最大运用剂量），由浸出物浓度计算出人每日最大摄入的浸出物量，并与该浸出物人每日答应露出量（PDE）进行比较，得出该浸出物水平是否契合安全性要求、该密封件是否与药品具有相容性的定论。

人每日答应露出量：1）由文献、毒性数据库取得浸出物的PDE；2）经过进行相应的安全性实验取得浸出物的PDE（详细的计算办法可参阅ICH Q3C、Q3D，并与毒理学专家共同商定）。

毒性数据可从结构活性数据库，如DEREK，ToxTree，LeadScope，CCRIS，HSDB，TOXNET，RTECS，TOXLINE CORE，TOXLINE SPECIAL，TOXBIO和TOXCAS，以及互联网等毒理学参阅文献中取得。

6.2.2 SCT或QT法

由文献、毒性数据库无法取得浸出物的PDE，且又未进行相关的毒性实验时，可采用安全性阈值（Safety Concern Threshold，SCT）进行点评（不同给药途径的SCT不同）。

关于无文献或无安全性数据的浸出物，当每日摄入量小于SCT时，即便该浸出物具有致癌性，其对安全性的影响也可以忽略不计。无需判定SCT以下的浸出物及进行其他研讨。对大于SCT的浸出物需进行判定。

对不含警示结构的非致癌毒性的浸出物，如每日最大摄入量小于界定阈值（Qualification Threshold, QT）时，也无需进行安全性点评。

美国产品质量研讨所（Product Quality Research Institute, PQRI）引荐吸入制剂的SCT为0.15μg/日，QT值为5μg/日。ICH M7（Assessment and Control of DNA Reactive （Mutagenic）Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk），DNA诱变杂质的TTC为1.5μg/日；与PQRI引荐的注射剂和眼用制剂的SCT相同。

关于毒性特别强的物质，如，N-亚硝胺类（N-nitrosamine）、多环芳烃（PAHs或PNAs）或2-巯基苯并噻唑（2-mercaptobenzothiozole）等，不行采用以上两种点评办法，需依据详细情况拟定更低的可接受极限。

6.3 剖析点评阈值（Analytical Evaluation Threshold, AET）

根据安全性阈值（SCT），以及药物制剂的规范、每日最大临床运用剂量等要素，将SCT转化为剖析点评阈值（AET）；然后结合提取实验中与提取溶媒直接触摸的密封件表面积/分量以及提取溶媒的用量，计算提取实验的AET估计值；或许结合制剂出产、运输、储藏和运用过程中与药液直接触摸部分的密封件表面积/分量以及药液体积，计算浸出物研讨的AET估计值；最终，依据剖析办法的不确定度等，计算AET最终值。不确定度通常取50% AET估计值或许与规范品比较的呼应因子法，二者取较大值。关于GC/MS法，一般可采用AET估计值的1/2作为AET最终值。可提取物和浸出物在测验样本中多为痕量水平，剖析办法的灵敏度有必要满意AET最终值浓度水平的测定需要。

关于浓度水平到达或超过AET值的可提取物和/或浸出物，需要对其进行判定及安全性点评。

关于吸入制剂，将SCT转换为AET的通用公式如下：

例如：某标示量为200喷的气雾剂，每日引荐运用剂量为12喷，橡胶垫片的分量为200mg。橡胶垫片的AET估计值为0.15（μg/日）÷12（喷/天）×200（喷/瓶）÷0.2（g/瓶）=12.5μg/g。依照GC/MS法，不确定度为1/2，假如采用100ml溶剂提取50个垫片（10g），最终折算出的提取液中AET最终值为0.625μg/ml。即，关于提取液中小于0.625μg/ml的组分，无需进行判定及其他研讨。

6.4 可提取物研讨成果点评

6.4.1 关于不超过AET的可提取物，可以为该可提取物导致的安全性危险小，在后续的浸出物研讨实验中可省掉对该可提取物的研讨。

6.4.2 关于高于AET的可提取物，需进行鉴别或结构承认以及半定量剖析，进行初步毒理学点评以判断该物质是否对人体有害。若该可提取物对人体无特殊安全性危险或未表现出结构活性关系（SAR）的危险，按每日临床运用最大剂量折算的可提取物量低于QT值，则在后续的浸出物研讨实验中可省掉对该可提取物的研讨，若该可提取物对人体有特殊的安全性危险或具有结构活性关系（SAR）的相关危险，则需在后续的迁移实验中进行该可提取物的研讨。

可是，上述点评应根据良好设计的提取实验取得的可提取物成果，即可提取物能反映浸出物的情况；否则仍应在后续的迁移实验中进行相应可提取物的研讨。

6.5 浸出物研讨成果点评

假如浸出物含量低于人每日答应露出量（PDE）或SCT时，可以为浸出物的水平对人体产生的危险是可以接受的。

假如浸出物的含量高于PDE，则以为浸出物的水平所产生的危险是不行以接受的。在这种情况下，如承认高于PDE的浸出物源于密封件，则主张替换密封件（相同原料密封件的不同供货商或不同原料的密封件），若无可替换（经研讨后已无其他更好的挑选）则应进行危险与获益剖析权衡利弊，保证危险可控。假如浸出物的含量高于SCT，需对化合物进行判定，并明确是否存在警示结构。如存在警示结构，主张进行该浸出物的细菌回复突变（Ames）实验；如其Ames实验成果为阳性，则主张替换密封件；如不存在警示结构，则该浸出物的含量不得超过QT值，否则应进行毒理学点评。

6.6 吸附研讨成果点评

假如吸附实验成果显示密封件对药品活性成分或功能性辅料存在较强的吸附，并对药品的质量及效果产生明显影响时，主张采用适宜的办法消除这种影响；例如：替换弹性体品种或采用覆膜胶塞等。