药品与密封件相容性研讨的首要内容与实验办法

5. 相容性研讨的首要内容与实验办法

5.1 密封件配方信息的承认

应视状况对 橡胶密封件 的配方信息进行承认；可选用物理的和/或化学的办法。

5.2 药品与密封件相关信息的收集

在规划相容性研讨实验方案之前，必须要了解密封件与药品的触摸办法及触摸条件，以及密封件的配方、密封件厂家 出产工艺、清洗办法和清洗剂等；因一些在工艺进程中用到或触摸的物质或许会在出产进程中被带入到密封件中。同时，收集药物制剂的处方、工艺、给药途径、给药频率及给药剂量，以及阶段等信息。

5.3 可提取物研讨

可提取物研讨包含密封件的提取实验和/或包装容器体系的模仿提取实验。密封件提取实验的重视点是资料自身含有的无机或有机可提取物，包含密封件基体资料成分及加工工艺进程中添加的物质（基体组成和加工助剂等）、配方添加物质的降解物，以及其之间的反应产品等。包装容器体系模仿提取实验的重视点则是在药品或模仿药品（当药品成分复杂，对可提取物的检测有搅扰时选用模仿药品）与密封件实践触摸的状况下，选用超出正常出产、储藏条件提取得到的无机或有机可提取物。例如，对终究灭菌工艺的注射剂，选用恰当进步灭菌温度、延伸灭菌时刻模仿提取；对吸入制剂，选用高于加快实验条件放置一段时刻模仿提取等。

可提取物研讨是指选用适合的溶媒、药品或模仿药品，选用必定的提取办法和提取条件，在较苛刻的条件下，对密封件资料或包装容器体系进行的提取实验/模仿提取实验研讨；目的是经过良好规划的提取实验/模仿提取实验，对密封件组分中可提取的无机物和有机物进行或许的定性定量研讨，用化学剖析的办法，同时凭借相关文献对可提取物（密封件中溶出的添加剂、覆膜或镀膜资料中添加剂、加工助剂、聚合单体及其降解物等）进行初步的危险点评，提示猜测或许潜在的目标浸出物，并依据提取实验/模仿提取实验研讨中取得的已知可提取物的品种和水平信息，树立活络的、专属的剖析办法，以指导后续的浸出物研讨。

5.3.1 提取介质

密封件资料提取实验提取介质的挑选要充分考虑密封件配方成分的特性；包装容器体系模仿提取实验提取介质的挑选要充分考虑药品处方组成成分的特性。

提取介质首选药品溶液或复溶后的药品溶液。有些药品的处方成分比较复杂（如脂肪乳等），或在相对剧烈的提取条件下药品及辅料或许会降解或发作缩合；当以药品溶液或复溶后的药品溶液为提取介质存在显着的测定搅扰时，可优先挑选不含活性成分的空白制剂溶液或挨近药品溶液性质的代替溶液（模仿药品）。提取介质的挑选应兼顾药物制剂处方中辅料的结构或极性的相似性，关于酸性和碱性药物，还应特别考虑提取介质的酸碱性与之相似。挑选提取介质的关键因素包含：溶媒的极性、pH值、离子强度等；研讨者应依据药品的理化特性挑选提取介质或许是在药品溶液的基础上做恰当的调整，以下几种提取溶媒仅作为挑选的参阅（不代表该介质适合特定的药品）：

1）不含活性成分的空白制剂溶液；

2）纯化水；

3）酸性缓冲溶液（pH=2.5，pH值应不高于药品实践处方）；

4）碱性缓冲溶液（pH值应不低于药品实践处方）；

5）不同浓度的醇溶液（醇浓度应不低于药品实践处方）；

6）正己烷或二氯甲烷（适用于气雾剂或特定用处）。

5.3.2 提取办法

挑选提取办法应要点考虑药品的制备工艺条件及与密封件触摸的实践状况；如，能够将密封件按照必定的比例浸泡于提取溶媒中。为减小样品的尺度，或得到更多的可提取物信息，可将密封件切割成小条或块，但应防止如碾磨等剧烈手段；也能够将提取溶媒参加与密封件配套的包装容器（如西林瓶、铝罐等）中，并用密封件密封后进行提取。

常用的提取办法包含在进步温度条件下的加快提取、超声提取、索氏提取、回流提取和强化的灭菌工艺循环提取等。各种提取办法都具有各自的长处和局限；如回流提取的功率较高，但提取介质为水溶液时，因为水的沸点较高，回流提取则过于苛刻，或许导致某些有机可提取物发作进一步的降解；在密封容器中选用超出加快实验条件的办法提取或许更挨近实践的搬迁作用；研讨者可依据药品及密封件的特性综合考虑挑选适合的提取办法。

5.3.3 检测办法及办法学验证

依据密封件的配方和加工工艺，初步断定其可提取物的品种及性质；再依据待测物的性质和测试目的挑选适合的剖析办法。

密封件可提取物及剖析办法，包含（但不限于）：硬脂酸和软脂酸（GC-MS）、正己烷（GC、HPLC）、酚类抗氧化剂（BHT，lrganox 1010，Irganox 1076；HPLC）、卤代低聚物（GC）、元素离子（Mg，Ca，Zn，Si，Ti，Al；ICP-OES）、硫、氯化物和溴化物（IC）、亚硝胺及亚硝胺类化合物（GC-NPD、GC-MS、GC-TEA）、2-巯基苯并噻唑（GC-FPD）、多环芳烃（GC-MS）等。

检测样本的制备

应依据待测物的性质及检测办法的活络度，制备检测样本；因提取液或模仿提取液中可提取物的浓度一般较低，需经过恰当的前处理进程制备可提取物检测样本。

如剖析办法满足活络，可选用提取液或模仿提取液直接进行剖析测定，无需富集处理；如直接测定提取液或模仿提取液，剖析办法的活络度达不到检测要求时，常用的检测样本制备办法有：①减压浓缩富集：选用减压旋转蒸腾浓缩的办法制备检测样本，但需注意防止温度过高影响样本中待测物的稳定性，防止样本在富集处理进程中待测物进一步降解的状况发作；②液相/固相萃取：对提取液或模仿提取液进行液相/固相萃取；但需注意液相萃取溶剂和固相填料及洗脱溶剂的挑选，主张选用加内标的办法，保证待测物的有效富集。③衍生化：为进步待测物的挥发性或紫外吸收强度，可挑选适合的衍生化试剂对待测物进行衍生化处理。

检测办法

无机物（元素）：首要为水性介质样品，检测办法有：电感耦合等离子体原子发射光谱法（ICP-OES），电感耦合等离子体-质谱法（ICP-MS），原子吸收分光光度法（AAS）等；

有机物：有机介质样品或水性介质样品，首要检测办法有：高效液相色谱-二极管阵列检测法（HPLC-DAD）、高效液相色谱-质谱法（HPLC-MS）、离子色谱法（IC）、气相色谱-氢火焰离子化检测法（GC-FID）、气相色谱-火焰光度检测法（GC-FPD）、气相色谱-氮磷检测法（GC-NPD）、气相色谱-热能检测法（GC- TEA）、气相色谱-质谱法（GC-MS）和傅里叶变换红外光谱法（FTIR-ART）等。

关于需要特别加以重视的物质，如多环芳烃类（PAHs 或PNAs）、N-亚硝胺类、邻苯二甲酸酯类和巯基苯并噻唑（MBT）等，应开发高活络度的检测办法对密封件中的或许残留进行检测。

办法学

首要选用半定量的办法对全部可提取物进行测定，树立办法的AET，然后对超越AET的可提取物进行判定，对经判定承认结构的可提取物选用对照品/内标法进行定量/半定量测定。

半定量办法的办法学承认

半定量办法的承认要点调查办法的体系适用性和活络度；例如GC-MS法，挑选适合的规范品来点评仪器的体系适用性和活络度（检测限），挑选适合的内标（可提取物对照品不能取得或其结构尚不能完全承认）树立半定量的剖析办法。

定量办法的办法学验证

对断定结构的可提取物，选用对照品，进行全面的办法学验证，包含准确度或回收率、精密度（重复性、中间精密度）、专特点、检测限、定量限，线性和规模等。

进行密封件可提取物测守时需注意：

1）应依据提取液及待测物性质的不同，挑选适合的剖析测试办法和样本的前处理办法。如，对水性溶液宜挑选适合的溶剂进行萃取转化和浓缩后选用GC-MS/FID进行挥发性物质的剖析；关于水性溶液能够直接进样HPLC-MS/DAD进行不挥发性物质的剖析；对有机相溶液，一般不运用ICP-MS/OES办法等。

2）应挑选适合的规范品来点评仪器的体系适用性和活络度（检测限）。如运用适合的混合标样来点评GC-MS/FID的体系适用性；如在溶剂转化前参加内标用于点评溶剂转化功率等。

3）常用半定量剖析办法对所有被检出的可提取物进行测定。因为离子化功率存在差异，质谱检测器多用于定性剖析，定量则常选用通用型的检测器，如FID、紫外-可见检测器（UV）等；关于已经被判定的可提取物，假如可行，应选用合法对照品进行定量剖析；关于那些无法取得合法对照品的可提取物，能够比较可提取物与内标或其他相似分子结构的代替参比物质的响应（或响应因子）来估算水平；应运用一种或多种适合的内标来进步办法的准确度和精密度。

因为密封件组分非常复杂且存在较多的改变危险（密封件配方中所用物料的供应商发作改变，密封件的配方或加工工艺发作改变等），主张研讨者堆集密封件提取实验取得的可提取物数据（尽或许规范可提取物的检测条件），树立可提取物数据库，可提取物数据库即可有助于可提取物的辨别还能够用于密封件常规的质量操控。

5.3.4 可提取物成果剖析

因为初始可提取物的挑选检测常为半定量的办法，且考虑可提取物结构差异响应因子的不同，因此在运用剖析点评阈值（Analytical Evaluation Threshold, AET）的时候，应建立恰当的不断定度；关于GC/MS来说常用的不断定度为50%，行将50% AET作为终究的AET。关于检出的超越AET的可提取物应进行判定，判定办法能够用质谱图的特征离子峰等，被判定的可提取物可分为4类：

①断定的：可用现有数据揣度化合物的身份或为其身份辨别供给有力的依据，并有威望规范作为其二维依据；经过相关的研讨信息揣度待测物的结构，并与规范物质进行比对终究承认。如，经过质谱的分子离子峰揣度化合物的分子量（或元素组成）、碎片峰剖析揣度其化学结构，并与规范品具有相同的波谱特征和保存时刻。

②或许的：能够从现有数据揣度化合物的身份或对其身份辨别供给有力的依据，但缺乏威望规范作为其二维证明。如，经过质谱的分子离子峰揣度化合物的分子量（或元素组成）、碎片峰剖析揣度其化学结构。

③不断定的：能够用现有数据进行判定；但数据不行明确或许不行有力。如，只能取得一部分信息，碎片离子，部分基团。

④未知的：现有数据无法对化合物进行定性；如，没有或信息缺乏。

5.3.5 密封件资料或许需要要点重视的可提取物（但不限于）

5.4 浸出物研讨

潜在的浸出物研讨应在药品研制阶段的早期进行，是经过对弹性体资料的模仿提取实验取得的可提取物信息猜测潜在的浸出物，为资料的挑选供给支撑。正式的浸出物研讨则应选用终究包装的药品进行，证明所用包装体系的密封件在拟定的触摸办法及触摸条件下，浸出物（包含品种和含量）不会改变药物的有效性和稳定性，且不会发作安全性方面的危险。

应至少选用三批药品进行浸出物研讨。

5.4.1 实验条件

断定浸出物研讨实验条件时，应充分考虑药品在出产、储存、运输及运用进程中或许面临的最极点条件。假如药品存在多种包装规格，一般主张挑选该药品上市包装中比表面积最大的密封件。在药品的加快和/或长时刻稳定性实验的条件下进行浸出物研讨。在对不同浓度的产品进行研讨时，可选用矩阵法规划进行实验。进行搬迁实验时应注意样品的放置办法，应使密封件尽或许与药品充分触摸。

5.4.2 实验时刻

可参阅加快及长时刻稳定性实验的调查时刻点设置。加快实验至少应包含0月、3月和6月的时刻点；长时刻实验应按照稳定性实验的时刻点要求，在6个月今后持续累积数据直至货架期，以观察浸出物的改变趋势。

5.4.3 调查项目

首要应考虑由提取实验中取得的可提取物信息剖析猜测的或许潜在浸出物。因为提取实验中的提取溶媒和模仿药品与实践药品的性质仍存在必定的差异，因此在药品放置进程中，密封件中的成分或许会有进一步的降解或许与药品处方中的成分发作反应生成新的物质等，因此在浸出物研讨中应增加对这些降解产品和新生成的物质进行调查。

5.4.4 检测办法及办法学验证

浸出物检测样本的制备以及检测办法的挑选和运用，与可提取物检测根本共同；一般能够先考虑选用可提取物的测定办法进行浸出物研讨，假如浸出物与可提取物的品种不共同，即浸出物超出了可提取物的领域（首要运用全谱扫描办法进行初步挑选，断定是否有进一步降解物和新的物质发作），且可提取物的检测办法不能适用时，则应针对浸出物的实践状况，在可提取物测定办法的基础上进行优化，并对优化后断定的办法进行全面的办法学验证，包含准确度（回收率）、精密度（重复性、中间精密度）、专特点、检测限、定量限，线性和规模等；以保证所建办法可活络、准确、稳定地检出药品中的浸出物。

5.4.5 浸出物成果剖析

关于检出的超越AET的浸出物应进行判定并点评其毒性；对单独某种浸出物选用每日摄入量1.5µg/day的SCT值计算AET估值。AET估值和终值的转化应考虑所用的剖析技能及浸出物的响应因子；在浸出物结构完全未知的状况下，主张不断定度选用50%；假如浸出物的结构类型已知，但结构尚不能完全表征时，可用相似结构的已知化合物的响应因子，计算AET终值。

结合药品的临床每日最大运用剂量进行毒理学点评，以断定浸出物水平是否超出人体每日答应暴露量（PDE）。

5.5 吸附研讨

吸附研讨是对药物活性成分或功能性辅料是否会被吸附或搬迁至密封件中，进而导致的药品质量和效果改变所进行的研讨。

吸附研讨一般也是与药物稳定性实验同时进行；样品的放置要求与搬迁实验相同。

一般可挑选加快及长时刻稳定性实验的调查时刻点，首要对药品活性成分的含量以及功能性辅料的含量进行检测，调查含量的改变趋势。必要时应进行平行对照，以扣除药品自身降解的影响。