化学和弹性密封件相容性研究技术指南

1。概述

本指南所称弹性体 橡胶密封件 主要是指与药品直接接触的橡胶密封件和热塑性弹性体（TPE）密封件（以下简称密封件）。密封件作为药品包装的组成部分，应满足包装系统的密封要求，保护药品供应，满足包装预期的应用功能；另一方面，密封件还应与药品具有良好的相容性，即不应引入具有安全风险的渗滤液或渗滤液的水平。S应符合安全要求，不会吸收药物的有效成分或作用。辅料的使用影响药物的质量、疗效和安全性。

本指南遵循并参考原国家食品药品监督管理局（试行）颁布的《化学注射剂与塑料包装材料相容性研究技能指南》（国家食品药品监督管理局[2012]267号）和《化学注射剂相容性研究技能指南》。原国家食品药品监督管理局（试行）核发的NS和药用玻璃包装容器。《国家食品药品监督管理局公告》（2015年第40号）旨在研究欧洲医疗局（EMA）、食品药品监督管理局（FDA）、美国药典（USP）和美国药典（USP）的指导方针、规范和相关指导方针。本专著主要阐述药品与印章的相容性，旨在指导制药企业系统、规范地探讨印章与药品的相容性。药品生产企业应当根据药品的剂型、给药途径的危险程度以及与封条相互作用的可能性，对可能产生的安全危害进行评价，并根据危险程度规划进行相容性研究。

本指南在附录中列出了密封件中谨慎使用的添加剂类型，目的是促使 密封件厂家 和制药制造商给予足够的重视；密封件制造商在密封件生产过程中尽量避免使用带有谨慎清单的添加剂，并注意使用。可利用的添加剂，以控制密封件生产源头的药品生产风险；在密封件的选择和相容性研究中，企业应注意列表或介绍的添加剂和可利用的添加剂过量使用的安全风险。

本指导方针的起草是在现有法律法规的基础上，结合目前对该问题的认识，也可以选择其他方法，如实证科学、合理的方法。同时，随着相关法律法规的不断完善和药物研究技能的提高，本指导方针将不断修订和完善。

2。密封

2.1密封件的分类和使用

2.1.1橡胶密封件

橡胶由生橡胶制成，生橡胶是一种线性柔性高分子聚合物，其分子链是柔性的，经硫化后形成网络结构。在外力作用下，可发生较大变形，消除外力后能迅速恢复原状；橡胶在较宽的温度范围内具有良好的弹性，故又称弹性体；由于在成形过程中发生了不可逆的交联回复。声音好，橡胶又称热固性弹性体。此外，本综述不包括天然橡胶，本文仅对橡胶进行评述。

医药包装常用的橡胶材料主要有：聚异戊二烯橡胶、丁基橡胶、卤化（氯化/溴化）丁基橡胶、硅橡胶、乙烯-丙烯-二烯类橡胶等，根据橡胶成分的结构可分为：阻隔密封、无阻隔密封；根据工艺流程G工艺，可分为：涂装工艺、涂装工艺和涂装工艺。

2.1.2热塑性弹性体密封件

热塑性弹性体是一种与橡胶相似的热塑性材料，在室温下表现出橡胶的高弹性，在高温下可塑化。热塑性弹性体按制备方法可分为共聚物（化学合成）热塑性弹性体和共混（橡胶共混）热塑性弹性体。按化学结构可分为苯乙烯嵌段共聚物（SBCS）、热塑性聚氨酯（TPU）、热塑性聚乙烯弹性体（TPEE）和聚烯烃（TPO）。TPU、TPEE、TPO等广泛应用于医疗器械领域。目前，用于药物密封的热塑性弹性体主要是通过动态硫化与苯乙烯嵌段聚合物、聚合物弹性体和塑料共混体系。

2.1.3药品包装用密封件

根据给药形式和给药途径，密封可分为注射密封、吸入密封、液体（口/外）密封和其他制剂密封。

注射用密封件包括注射溶液用卤化（氯化/溴化）丁基橡胶塞、注射用无菌粉末用卤化（氯化/溴化）丁基橡胶塞、注射用冷冻干燥用卤化（氯化/溴化）丁基橡胶塞、医药用合成聚异戊二烯垫片、注射用氯化/溴化丁基橡胶塞、注射用氯化/溴化丁基橡胶塞、注射用合成聚异戊二烯垫片、注射用氯化/溴化丁基橡胶塞、注射用氯化/溴化丁基橡胶塞、注射用氯化/溴化丁基橡胶塞、注射氯化（溴化）丁基橡胶活塞，用于预充、预充和密封喷油器的聚异戊二烯橡胶塞。橡胶针帽、氯化丁基橡胶活塞、笔式喷油器垫片等。

吸入剂密封，如气雾阀内外密封，主要是三元乙丙橡胶（EPDM）和热塑性弹性体密封。

其他液体制剂的密封件包括硅橡胶垫圈等。

2.2密封件配合加工技术

2.2.1橡胶密封件

一般来说，根据成品的功能要求，考虑加工工艺等因素，橡胶材料及各种配合剂的种类和用量由橡胶密封件生产厂家选择确定。

2.2.1.1合作制度

一套完整的橡胶配合体系包括生胶体系、硫化体系、补强填充体系、软化体系、抗老化体系和着色体系。

1）原胶体系：称为母材或基质材料，是未经化学合成法加工的高分子原料。例如，异戊二烯橡胶、丁基橡胶、卤化（氯化/溴化）丁基橡胶、乙烯丙烯橡胶等。

2）硫化体系：与橡胶高分子发生化学作用，使橡胶线性高分子交联形成空间网络结构，提高橡胶的功能和稳定形状。硫化系统包括硫化剂、硫化促进剂和硫化活化剂。

（1）硫化剂：指在一定条件下能使橡胶交联的物质。硫、硫化合物、过氧化物、酚醛树脂和金属化合物是常用的。

（2）硫化促进剂：指能加速硫化速度、缩短硫化时间的物质，简称促进剂。使用促进剂可以减少硫化剂用量或降低硫化温度，提高硫化胶的物理力学性能。

（3）硫化激发剂：是指可以加入激发剂，然后减少激发剂的用量或缩短硫化时间，提高硫化剂的性能的物质，称为激发剂。活化剂主要是金属氧化物，常用的有氧化锌、氧化镁等。

3）补强体系：包括补强剂和填充剂，能提高橡胶的力学性能和加工性能。补强剂是指能提高橡胶物理力学性能的材料。常用的补强剂有天然气炭黑、二氧化硅（二氧化硅）等矿物填料。填料是指在橡胶猜测中增加体积效应的材料。常用填料有碳酸钙、煅烧高岭土（水化硅酸铝）、滑石粉（硅酸镁）等。

4）软化体系：是一种低分子量的化合物，能降低橡胶制品的硬度和橡胶混合物的粘度，提高加工性能。常用的有药用凡士林、低分子量聚乙烯（如聚乙烯蜡）等。

5）抗老化体系：指能防止和延缓橡胶老化，提高橡胶制品使用寿命的化学物质；又称抗氧化剂。主要酚类有1010、1076等。

6）着色系统：主要用于调整橡胶制品的标记颜色。常用的着色剂有氧化铁（红色）、二氧化钛（白色）、天然气炭黑（灰色）等。

2.2.1.2加工工艺

橡胶密封件的制备工艺一般包括混合、压延或挤出、硫化、打孔、清洗、包装等工艺。

1）混合：将各种配位剂混合到生胶中，得到质量均匀的化合物的过程。

2）压延：指利用压延机各辊间的捏合力作用，使橡胶塑性变形，最终产生一定截面尺寸和几何形状的片材数据的过程。

3）挤出：是指在挤出机筒体与螺杆之间的捏合作用下，通过一定形状的口连续挤出各种复杂的橡胶混合物截面形状的半成品。

1）丁基胶塞的工艺流程图

2）覆膜丁基胶塞的工艺流程图

2.2.2热塑性弹性体密封件

热塑性弹性体密封件和塑料一样，可以在高温下通过注射、挤压、吹塑和其他工艺进行加工。热塑性弹性体通常是多相结构，至少由两个相组成。各相的功能及其相互作用将决定热塑性弹性体的最终功能。

2.2.2.1配方体系

用于药物密封的热塑性弹性体有两种：

1）a-b-a苯乙烯嵌段聚合物体系热塑性弹性体；

2）动态硫化的聚合物弹性体和塑料热塑性弹性体。

完善的热塑性弹性体配方体系包括弹性相、塑性相、增塑剂、填料、抗氧剂等。

1）弹性相：在苯乙烯嵌段聚合物共混体系的A-B-A结构中，B嵌段为弹性相，常见的为聚丁二烯和聚异戊二烯。动态硫化（交联）后聚合物弹性体与塑料共混体系中的弹性相是交联聚合物弹性体粒子。常用的有乙烯-丙烯共聚物、乙烯-丙烯共聚物、异丁基聚合物/卤代乙烯-丙烯共聚物和丙烯腈-丁二烯共聚物。

2）塑性相：以苯乙烯嵌段聚合物为主要成分的共混体系A-B-A结构中，聚苯乙烯A嵌段为塑性相。此外，为了达到所需的物理强度和耐温性，热塑性弹性体通常需要与塑料混合。常用的共混塑料有聚烯烃，如聚丙烯、聚乙烯等，其他塑料也可根据需要使用。

3）增塑剂：为了提高弹性和降低硬度，热塑性弹性体通常含有增塑剂。常用的增塑剂是矿物油和合成基础油。

4）填料：苯乙烯嵌段聚合物基调合系统一般不添加填料，但在特殊情况下也会添加填料。热塑性弹性体常用的填料与橡胶相似，如碳酸钙、煅烧高岭土（水化硅酸铝）、滑石粉（硅酸镁）等。

5）抗氧剂：由于热塑性弹性体的共混成型是在高温下进行的，因此在共混过程中通常会加入抗氧剂，以防止材料的氧化降解。主要抗氧剂是酚类抗氧剂，如2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚或二丁基羟基甲苯，屏蔽酚的无灰抗氧剂[3-（3,5-二叔丁基-4-羟基苯基）丙烯酸异辛酯]。协同抗氧化剂，如亚磷酸三（2，4-二叔丁基苯基）酯等。

6）硫化剂：用于动态硫化热塑性弹性体中高分子弹性体的交联。硫化剂取决于所用交联聚合物弹性体。如果聚合物弹性体是乙烯-丙烯三元共聚物，则硫化剂可以通过酚醛树脂、有机过氧化物和添加氢化硅进行反应硫化。

2.2.2.2加工工艺

1）混合：

简单混合：指将各种成分充分混合，使混合物均匀的过程。采用共混技术制备了苯乙烯嵌段聚合物的共混体系，并在高于塑料熔点的温度下进行共混。

动态硫化共混：聚合物弹性体在高温高剪应力下与烧蚀塑料同时交联。交联弹性体在高剪应力作用下被粉碎成颗粒，分散在塑料中。理想粒径小于5微米，球形。采用动态硫化法制备了聚合物弹性体与塑料的动态硫化共混体系。

2）注射成型：将烧蚀后的材料通过注射成型工艺注射到模具中冷却成型。成型通常在洁净室进行。

3）包装：用双层无菌塑料袋包装，然后移至纸箱包装间。

2.2.2.3热塑性弹性体密封件典型制造工艺

2.3密封件的主要功能和质量指标

根据密封件的实际应用要求，其检测项目和内容会有所不同。一般试验项目和常用试验方法包括：

理化鉴别：灰份法、红外光谱法等。

b.一般功能试验：不溶性颗粒、挥发性硫化物、邵氏硬度、穿刺力、穿刺碎片、自密封等。

c.化学功能：澄清度和颜色、紫外线吸收率、氧化性、pH值、不挥发、导电性、重金属、铵离子、锌离子等。

d.生物学功能：溶血、热原、急性全身毒性试验等。

E.功能：预充密封喷油器橡胶活塞的启动和持续驱动力。

对于具体的密封产品，详细的试验项目和方法可参考相应的YBB规范或其他等效规范。

从组成和制造过程可以看出，密封件的组成成分复杂多样，密封件的质量控制项目仅为常规配方工艺的通用目的，不能控制所有可能影响药品质量和安全的因素。因此，制药企业应与密封件生产企业建立良好、密切的联系，了解拟用密封件或进口药品中需要讨论和操作的项目存在的问题，建立有针对性的密封件内部控制质量标准。

2.4印章的选择和识别标准

药品生产企业在选择包装印章时，应当以保证药品的包装、储存、运输和使用质量和稳定性为标准，完成药品的交付目的。在识别包装密封件时，应以与药物相容性的研究结果为依据。

在配方规划和开发中，印章生产企业应根据有关法律法规选择适合食品和药品的配合体系和用量，保证印章配方的一致性和生产工艺的稳定性；印章质量应符合国家YBB规范。或其他等效规范，特别是安全控制指标不应低于YBB规范。。

药品生产企业在选择药品密封产品时，应当对密封产品的质量和生产企业的质量保证体系进行评价。了解实施密封件产品的质量规范（如国家药包规范（2015年版）和质量保证体系（如ISO15378或等效规范），选择符合性好、质量保证体系完善、信誉良好的密封件，可建立发表杰出的交流，预测密封件制造商的产品具有产品适用性。

然后，从药品与印章相容性研究的角度，收集印章的矩阵信息和合作代理信息，评价印章制造商使用的矩阵信息、合作代理的类型及其添加是否符合相关法律法规。经审核，要求密封件生产企业保证密封件产品的配合和加工工艺的稳定性。如有变化，密封件生产厂家应及时通知药品。产品生产企业。

最后，讨论了密封的选择和识别，包括体内外生物反应性实验和药物相容性研究。在评估了基础材料和冷却剂的质量，以及体内和体外生物反应性实验后，选择了密封件。根据配伍性研究和安全性评价结果，确定了密封件是否适用于特定药物和预期的临床应用方法，得出密封件是否适合包装相应药物的结论。如果确认封条适合包装相应的药品，将确定制造商的产品名称、型号、标准和质量规格。

否则，建议制药企业选择具体的检测方法，加强密封件的质量控制；如讨论常规提取方法，制定常规提取实验的可接受标准；使用可提取的可检测高效液相色谱二极管阵列（HPLC-D）。ad）、气相色谱-质谱（GC-MS）、电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）或其他方法。采用电感耦合等离子体发射光谱（ICP-OES）定性、定量地评价了密封件的质量，建立了可提取提取物的质量标准与迁移实验中提取物的安全性水平之间的关系。